【独家】核苷类似物长期治疗慢性乙型肝炎病毒感染恐现肾损伤风险

在过去的二十年时间里，得益于乙型肝炎疫苗接种计划的实施，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的预防和管理情况已经获得了大幅度的改善。然而，对于那些在疫苗接种计划实施之前已经被乙型肝炎病毒感染的人群，从全球范围来看慢性乙型肝炎造成的负担依然很高。通过有效的药物抗病毒治疗，慢性乙型肝炎疾病进展以及乙型肝炎病毒相关的肝细胞癌风险可显著降低。目前批准的可用于治疗慢性乙型肝炎的药物包括干扰素与核苷类似物。与干扰素相比，核苷类似物对乙型肝炎病毒的抑制作用强、安全性高，通常患者具有良好的耐受性。

在被批准的核苷类似物中，BMS公司的恩替卡韦和替诺福韦酯是目前慢性乙肝病毒感染首选的一线治疗药物。这两款药物均是2015年的全球畅销药物，去年的销售额分别为13.12亿美元和11.08亿美元。

从药物的化学结构上来看，恩替卡韦和替诺福韦酯均为无环核苷酸，两者的差异在于侧链结构：恩替卡韦的侧链为膦酰基甲氧基乙基，替诺福韦酯的侧链为膦酰基甲氧基丙醇。核苷类似物抗病毒的作用机制是通过抑制乙型肝炎病毒的DNA聚合酶从而抑制病毒的复制过程。这种机制对于人类的细胞核DNA聚合酶产生的抑制作用是微不足道的，对人类细胞线粒体DNA聚合酶可以产生低水平的抑制活动。当细胞内的核苷类似物浓度超过临界值时，线粒体内DNA聚合酶γ活性会受到抑制，进而导致线粒体的功能障碍，影响呼吸链功能的实现，最终导致乳酸的产生以及活性氧的积累。在体内，能量供应主要依赖线粒体的器官和组织就会产生相应的病变，临床表现为肾病、神经病变、脂肪肝、胰腺炎、大红细胞症以及乳酸性酸中毒等症状。

一般地，核苷类似物用于慢性乙型肝炎患者时均需要长期服用，这个长期用药的过程关系到患者的安全性。早期，在Ⅱ期临床研究中慢性乙型肝炎病毒感染患者的耐受性良好，在Ⅲ期临床的注册研究和长期的临床研究中，恩替卡韦和替诺福韦酯都表现出了良好的安全性。然而，最近几年出现了多例因患者长期使用这两种药物导致的不良反应事件，其中的大部分不良反应表现为肾毒性。值得特别注意的情况是，到目前为止观察到的核苷类似物肾毒性不良反应事件仅出现在同时感染了HIV的患者群体。据此学术界推测这种不良反应的发生可能与HIV感染联合用药或者是患者共病的情况存在着很大的关系，然而其背后的确切原因目前尚未知。

 在慢性乙型肝炎病毒感染者过往的治疗中，研究人员发现在治疗前以及治疗的过程中，根据对肾小球滤过率相关指标的监测及时准确地调整药物的剂量能够降低核苷类似物肾毒性的风险。然而，目前临床实践中对于肾小球率过滤普遍采用的肌酐检测方法在准确性以及适用范围方面尚不完善。目前，在肾损伤这一方面，学术界还缺乏统一性的标准化治疗方法，同时疾病早期相关的分子标志物的识别与检测手段仍然是尚未被满足的需求。

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